Lexikon: Insulin

 

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Insulin ist das blutzuckersenkende Peptid- und der Gegenspieler des s. Es spielt eine wesentliche Rolle bei der Regulation des s und der Therapie des Diabetes mellitus.

Allgemeines

Der Name Insulin leitet sich von den beta-Langerhanssche Inseln|Inselzellen der Bauchspeicheldrüse () her, die das Insulin bilden.

Insulin besteht aus zwei ketten, der A-Kette mit 21 und der B-Kette mit 30 Aminosäuren, welche durch drei Disulfidbrücken zusammengehalten werden.

Bild: Insulin_ses_ss.png

Insulin ist für Tiere und den Menschen ein lebensnotwendiges Hormon.

Geschichte

1921 gelang es Frederick Banting und Charles Best erstmals, Insulin aus Pankreasgewebe zu gewinnen. Schon seit einigen Jahrzehnten war klar, dass Sekrete der Bauchspeicheldrüse den Blutzuckerspiegel senken können. Frühere Versuche anderer Wissenschaftler waren jedoch nicht erfolgreich, da sie die komplette gemahlene Bauchspeicheldrüse verwendeten, wobei andere Verdauungssäfte des Pankreas das Insulin zerstörten. Die ersten Versuche von Banting und Best wurden an Hunden durchgeführt, denen die Bauchspeicheldrüse operativ entfernt worden war. 1922 gelang ihnen die erste Rettung eines Diabetes|Diabetikers, eines 13 Jahre alten Jungen, der seit eineinhalb Jahren an der Krankheit litt und bereits ins Diabetisches_Koma|Koma gefallen war. 1923 erhielten Banting und John MacLeod, der Leiter des Instituts, den für Medizin. Sie teilten den Preis freiwillig mit Best und James Collip, der einen verbesserten Extrakt erfunden hatte.

In den folgenden Jahrzehnten wurde Insulin aus den Bauchspeicheldrüsen von Rindern und Schweinen großtechnisch gewonnen. Rinder- und Schweineinsulin unterscheiden sich vom menschlichen Insulin nur geringfügig, beim Schwein ist nur eine, beim Rind sind drei Aminosäuren durch andere Aminosäuren ersetzt. Obwohl auch tierisches Insulin beim Menschen wirkt, wurde trotzdem versucht, menschliches Insulin zu produzieren, da die Behandlung mit unmodifiziertem tierischen Insulin oft zu schwerwiegenden immunologischen Nebenreaktionen führte. 1963 gelang Professor Helmut Zahn und seinem Team am Deutschen Wollforschungsinstitut in Aachen die weltweit erste chemische Synthese des Insulins. Auf Grund der über 200 Synthesestufen, konnte diese Insulinsynthese jedoch noch nicht industriell genutzt werden. Sie räumte allerdings mit dem Vorurteil auf, dass man Proteine nicht synthetisieren könne. 1982 gelang es erstmals, Humaninsulin durch gentechnisch veränderte Bakterien herzustellen. Inzwischen übernehmen auch Hefepilze diese Aufgabe. Seit 1996 sind auch künstliche Insuline (Analoginsuline) verfügbar, die schneller wirken als natürliches Insulin.

Biochemie

Biosynthese von Insulin

Insulin wird in den so genannten beta-Zellen der Langerhansschen Inseln des synthetisiert

  • Die mRNA wird zunächst in ein inaktives Präproinsulin übersetzt (Peptid aus 107 Aminosäuren), bestehend aus einer Signalsequenz (leader), an die sich zunächst die 30 Aminosäuren der B-Kette schließen und nach einem C- (connecting peptide) die A-Kette aus 21 Aminosäuren folgt.
  • Durch Abspaltung der Signalsequenz und Bildung von drei Disulfidbrücken entsteht das Proinsulin (84 Aminosäuren). Im Verlauf der weiteren Reifung wird die C-Kette durch spezifische Peptidasen abgespalten. Das Insulinmolekül liegt dann als Hexamer durch ein Zinkion stabilisiert in Granula an der Zellmembran der beta-Zelle gespeichert vor.
  • Ein steigender Blutzuckerspiegel (ab ca. 4 mmol / L Blut) als Sekretionsreiz führt schließlich durch Verschmelzen der Membranen (Emiozytose) zur Entleerung des Granulainhaltes in den Extrazellulärraum.

Biochemische Wirkungen von Insulin

Die metabolischen und mitogenen Effekte von Insulin werden über die Bindung an dessen Rezeptor auf der Zelloberfläche der Zielgewebe Leber, Muskel und Fett initiiert. Eine der wichtigsten biologischen Wirkungen des Insulins ist die rasche Beschleunigung der Glucoseaufnahme in Muskel- und Fettzellen. Insulin induziert weiterhin die Glykogensynthese und -speicherung in Leber und Muskel, die Triglyceridsynthese in Leber und Fettgewebe sowie die Speicherung von Aminosäuren im Muskel. Gleichzeitig hemmt Insulin die hepatische Gluconeogenese und zählt daher insgesamt zu den wichtigsten Regulatoren des Glucosemetabolismus. Eine weitere zentrale Funktion des Peptidhormons Insulin besteht in der Regulation von Zellwachstum und Proliferation durch die Aktivierung der Transkription von Genen, die für Kontrolle und Ablauf des Zellzyklus von großer Bedeutung sind.

Der Insulin wird nahezu in allen Zellen exprimiert. Seine Anzahl reicht von wenigen hundert Rezeptoren auf Erythrocyten bis zu mehreren hunderttausend auf Adipocyten und Hepatocyten. Der Insulinrezeptor ist ein heterotetrameres Glykoprotein und setzt sich aus zwei extrazellulären alpha-Untereinheiten und zwei die Zellmembran durchspannenden beta-Untereinheiten zusammen, welche durch Disulfidbrücken kovalent miteinander verbunden sind. Nach der Bindung von Insulin an die alpha-Untereinheiten kommt es im Zellinneren zur Autophosphorylierung der beta-Untereinheiten des Rezeptors. Intrazelluläre Adaptorproteine binden daraufhin an den Rezeptor und werden an spezifischen Aminosäureresten phosphoryliert. Das Insulinsignal wird dann über diese Adaptorproteine durch die Bildung von Signalkomplexen an verschiedene intrazelluläre Signalkaskaden gekoppelt. Zwei Hauptkaskaden propagieren das durch den Insulinrezeptor generierte Signal, der PI 3-Kinase-Signalweg und der MAP-Kinase-Signalweg. Diese Signalwege koordinieren konzertiert die vielfältigen Prozesse in der Zelle, wie beispielsweise die rasche Glucoseaufnahme durch Translokation des Glucosetransporters GLUT4 an die Zelloberfäche, den Glucose-, Lipid- und Proteinmetabolismus und die Genexpression. Die genaueren molekularen Signalwege in der Zelle werden aktiv bearbeitet.

Zelluläre Wirkungen von Insulin

  • In der Leber und der Muskulatur werden die mit der Nahrung aufgenommenen als gespeichert. Dies hat ein Absinken der konzentration im Blut zur Folge.
  • In der Leber, dem Fettgewebe und der Muskulatur wird unter Insulineinfluss die Triacylglycerinsynthese stimuliert. Substrate dafür sind nebst den Kohlenhydraten mit der Nahrung aufgenommene .
  • In den drei genannten Geweben werden verstärkt aufgenommen und für die Proteinsynthese verwendet


Durch Insulin ausgelöste Signalwege

Der Organismus signalisiert durch Ausschüttung des Insulins einen zu hohen Blutzuckerspiegel. Dieses Signal wird durch Anschalten Glucose-verbrauchender Wege, insbesondere in der Leber, beantwortet. Drei dieser Wege sind im folgenden schematisch dargestellt:

InsST.png|Signalwege des Insulins

Abbildung: Drei wichtige durch Insulin ausgelöste Signalwege

  1. PLC/IP3-Weg: Phospholipase C (PLC) reagiert nicht nur auf Signale von 7-Transmembranhelix Rezeptoren (7TMR) sondern auf solche des Insulin Rezeptors (InsR). Aus Phosphatidylinosit-triphosphat (PIP2) werden damit die second messenger Inosit-triphosphat (IP3) und Diacylglycerin freigesetzt, die zusammen Proteinkinase C aktivieren. Ein Substrat der PKC ist der Natrium-Protonen Antiport, der bei Na+-Einstrom gleichzeitig H+ aus der Zelle pumpt und damit den pH-Wert des Cytosols leicht anhebt. Diese Milieuänderung hat die Aktivierung des Schlüsselenzyms und damit erhöhten Glucoseverbrauch zur Folge.
  2. MAP-Kinasekaskade: wie unter besprochen, aktiviert dieser Weg die Insulin-stimulierte Proteinkinase (ISPK). Diese phosphoryliert und aktiviert die Proteinphosphatase PP1G. PP1G dephosphoryliert Glykogen-Synthase, die hierdurch aktiviert wird. Durch diesen Vorgang wird Glucose (bei hoher Energieladung) dem Glykogenspeicher zugeführt.
  3. PI3K-Weg. Phosphatidylinosit-3-kinase (PI3K)phosphoryliert Membrankomponenten, d.h. Phosphatidylinosite an der 3-Position, wodurch Weg 1 gesperrt wird. Diese Gruppe von Phospholipiden dient stattdessen als Membrananker für Proteinkinase B (PKB), die dann durch eine andere Phosphatidylinosit-abhängige Proteinkinase (PDK) aktiviert werden kann. PKB bewirkt, dass , mit dem sonst auf der Zelloberfläche nicht vorhandenen Glucose-Transporter 4 (GLUT4) mit der Zellmembran verschmelzen. Dadurch wird GLUT 4 funktionsfähig.

Die drei geschilderten Wege bewirken also ein Sinken des Blutglucosespiegels durch

  • Förderung der Glucose-Aufnahme (GLUT4-Translokation zur Zelloberfläche);
  • Förderung der Glucose-Speicherung (Glykogen-Synthese);
  • Unterstützende Maßnahmen bestehen im Abschalten Glucose-liefernder Wege, so zum Beispiel durch Abbau des second messenger Cyclisches Adenosinmonophosphat|cAMP über eine Phosphodiesterase.

Gegenspieler des Insulins

Fällt der Blutzuckerspiegel im Körper unter einen Wert von 80 mg/dl ab, wird die Insulinproduktion bereits stark reduziert. Sinkt der Blutzucker weiter ab, treten verschiedene Gegenspieler des Insulins auf:

  • Wachstumshormon

Die Spiegel dieser gegenregulierenden Hormone steigen bereits deutlich an, wenn der Blutzucker unter 60 mg /dl absinkt. Beim echten Insulinmangel des Typ I Diabetikers wird das Insulin von außen zugeführt. Da bis jetzt der Blutzuckersensor fehlt, wird die Insulinfreisetzung aus dem injizierten subkutanen Insulindepot nicht gedrosselt. Außerdem ist durch die autoimmune Zerstörung der Betazellen des oft auch die Glukagonproduktion vermindert. Dies führt zu einer verminderten Gegenregulation und einer erheblichen gefahr ( = Unterzuckerung).

Verabreichung

subcutan, intravenös

Insulin sollte subcutan oder kann intravenös gespritzt werden. Bei letzterer ist unbedingt auf die Stimmigkeit der Korrekturfaktoren mit Insulin (siehe ) zu achten. Es kann auch intramuskulär gespritzt werden. Die 3 Verabreichungsarten haben unterschiedliche Wirkeintritte. Die Standardaussagen über die Wirkung des (Alt-)Insulins gehen immer von der subcutanen Verabreichung aus. Die Intramuskuläre Verabreichung bringt meist eine Wirkungsbeschleunigung von ca. 30-50 %. Wenn jedoch in noch nicht regenerierte, vernarbte Muskelareale gespritzt wird kann die Wirkung sogar ganz ausbleiben.

Intravenös darf Insulin nur mit äußerster Vorsicht gespritzt werden (oder durch Infusor oder Pumpe, die Kleinstmengen abgibt), weil ein unmittelbarer Wirkungseintritt erfolgt. Der Blutzuckerspiegel beginnt zu sinken. Ein schnelles Absinken führt jedoch ebenso wie ein zu hoher Blutzucker zu Zellschädigungen. Deshalb wird Insulin intravenös nur im Notfall und auch nur in geringen Dosen verabreicht.

Inhalativ

Einen großen Fortschritt stellt die inhalative Gabe von Insulin dar: bisher lagen die Schwierigkeiten vor allem in der schlecht steuerbaren und daher variierenden Resorption des Insulins an der Lungengewebe. Voraussetzung für eine konstante Aufnahme ist unter anderem eine definierte Körnchengrösse des Wirkstoffs. Eine der technischen Schwierigkeiten liegt darin, dass herkömmliche Inhaler (d. h. Apparate, die auf Druck eine definierte Menge eines Arzneimitels in dem Atemtraktabgeben) für eine derartige Appilation von Insulin nicht geeignet sind. Die Konzerne Pfizer, Aventis und Nektar stellten im März 2004 einen Antrag auf europäische Zulassung des ersten inhalativen Insulins (Exubera®), es soll Mitte 2005 auf den Markt kommen. Eine amerikanische Zulassung wurde ebenfalls beantragt.

Vorteile der inhalativen Anwendung sollen vor allem die bessere Akzeptanz beim Patienten (es entfällt das Spritzen) sowie die reduzierte Rate an Spätkomplikationen des Diabetes sein, ermöglicht durch eine frühere Umstellung auf Insulin mit einer gleichzeitigen Weitergabe der oralen antidiabetischen Medikamente. Sowohl Typ-1- als auch Typ-2-Diabetiker könnten von der neuen Darreichungsform profitieren.

Oral

Oral gegeben ist Insulin unwirksam, da die Eiweißketten im Magen-Darm-Trakt von körpereigenen en abgebaut würden, bevor sie ihre Wirkung entfalten könnten.

Insulinresistenz

Unter Insulinresistenz versteht man eine verminderte Wirkung des Peptidhormons Insulin in peripheren Geweben. Siehe auch: Metabolisches Syndrom.

Die Insulinresistenz ist Ursache des Typ 2 Diabetes. Die genauen Mechanismen, welche zur Insulinresistenz im Menschen führen, sind derzeit weitestgehend unverstanden, werden aber intensivst erforscht.

In diesem Zusammenhang werden neben einer polygenetischen Prädisposition eine Reihe von sekundären umweltbedingten Faktoren diskutiert. Hierzu zählen (Fettleibigkeit), metabolische Faktoren, Alter und Mangel an körperlicher Aktivität. Nicht von allen Wissenschaftlern wird der Einfluß von kohlenhydratreichen Lebensmitteln mit einem hohen Glykämischer Index|Glykämischen Index akzeptiert.

Besserungen beim Patienten mit einer Reduktion der Insulinresistenz werden im allgemein erreicht werden durch:

  • Bewegung
  • eine ärztlich betreute Diät (mit Gewichtsabnahme)
  • Insulinsensithizer

Insulinanaloga

Insulinanaloga sind vom Humaninsulin abgeleitete Strukturvariationen, also modifizierte Insuline. Durch gentechnologische Methoden wurden einzelne der insgesamt 51 Aminosäuren mit dem Ziel ausgetauscht, ein verändertes bzw. vorteilhafteres Wirkungsprofil zu erreichen. So sind heute mittlerweile kurz- und langwirkende Insuline für Diabetes-Patienten verfügbar. Zum Beispiel wurde durch den Austausch der Aminosäuren Lysin und Prolin an den Positionen 28 und 29 der B-Kette des Insulins das kurzwirksame Analogon Lispro (Humalog) generiert, welches sich durch einen rascheren Wirkungseintritt und eine kürzere Wirkungsdauer, bedingt durch eine höhere Absorptionsrate, auszeichnet. Weitere Insulinanaloga sind Glargine (Lantus), Aspart (NovoRapid),(glulisin) Apidra, (Insulindetemir) Levemir.

Bild: Wirkungsprofil_Insulin.gif

Risiken der Insulinanaloga

Kurzwirksame Insuline werden aufgrund neuerer Untersuchungen als den Wachstumsfaktoren nahekommend diskutiert. Infolgedessen dürfen Insulinanaloga gegenwärtig NICHT in der Schwangerschaft eingesetzt werden und sollten bei Risikopatienten (Retinopathie) nicht verwendet werden.

Lantus (Insulin glargin) wird als Förderer von Augenschädigungen diskutiert. Dabei kann bei einer (mit Lantus leicht möglichen) schnellen Einstellung von vorher schlechten auf sehr gute Blutzuckerwerte eine Retinopathie auftreten.

Siehe auch:

  • Blutzucker-Sensorsystem
  • Glucokinase
  • Somatostatin

Weblinks

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